Tecovirimat ve Monkeypox Tedavisi — Geçmiş, Bugün ve Gelecekteki Hususlar

1988’de, insan immün yetmezlik virüsü (HIV) dünya çapında hızla yayılıyor ve özellikle gey, biseksüel ve erkeklerle seks yapan diğer erkekler olmak üzere belirli toplulukları orantısız bir şekilde mahvediyordu. Umut verici yeni farmakolojik tedaviler nihayet geliştirildikten sonra bile, insanlarda kullanımlarını onaylamak için mevcut süreçler acı verecek kadar yavaştı. AIDS Coalition to Unleash Power (ACT UP) ve diğer savunuculuk grupları tarafından teşvik edilen federal bilim adamları ve politika yapıcılar, etkilenen kişilerle iki etik zorunluluğu dengeleyen bir yol bulmak için çalıştı: ciddi hastalığı olan kişilerin potansiyel olarak faydalı tedaviye erişim hakkını onurlandırmak ve Bu tedavilerin güvenli ve etkili olmasını sağlamak için sağlık hizmetleri ve halk sağlığı topluluklarının sorumluluğunu desteklemek. Sonuç, ciddi bir hastalığı tedavi eden ilaçlara erişimi hızlandırmak ve onaylarını hızlandırmak için tasarlanmış düzenleyici süreçte iyileştirmeler oldu.

Şimdi, 34 yıl sonra, esrarengiz bir şekilde benzer bir durumla karşı karşıyayız. Şu anda Amerika Birleşik Devletleri de dahil olmak üzere, hastalığın endemik olmadığı birçok ülkede erkeklerle seks yapan erkekleri orantısız bir şekilde etkileyen eşi görülmemiş bir maymun çiçeği salgını ortaya çıktı. Maymun çiçeği, HIV kadar yaşamı tehdit edici olmasa da, oküler tutulum, yumuşak doku süperenfeksiyonları ve dayanılmaz anogenital lezyonlar dahil olmak üzere ciddi hastalıklara neden olabilir.1 Mevcut durumda, genişletilmiş erişim protokolü altında klinik kullanım için mevcut olan bir ilaç – tecovirimat var (https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/obtaining-tecovirimat.html) — bu, maymun çiçeği hastalığının çözümünü makul bir şekilde hızlandırabilir ve sonuçları iyileştirebilir, ancak aynı muammayı ortaya çıkarır: İnsanlarda güvenliği ve etkinliği belirlenmemiş bir ilaca şefkatli erişimin nasıl yönetileceği. Çiçek hastalığı ve maymun çiçeği aynı cins virüslerden kaynaklandığından, maymun çiçeği salgınına verdiğimiz yanıtta tecovirimatın oynayabileceği rolü daha iyi anlamak için, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmasının temelini anlamak önemlidir. çiçek hastalığının tedavisi ve kalan bilgi boşlukları için.

Tecovirimat, “Hayvan Kuralı” olarak bilinen bir düzenleme kapsamında çiçek hastalığı tedavisi için onaylanmış bir antiviral ilaçtır.2 Bu yol, insanlarda etkinlik çalışmaları yürütmenin etik olmadığı ve bir ilacın veya biyolojik ürünün etkinliğini araştırmak için saha denemeleri yürütmenin uygun olmadığı durumlarda, ciddi veya yaşamı tehdit eden koşullar için ilaçların onaylanmasına izin verir. Hayvan Kuralı altında, etkinlik, insan hastalığına veya ilgili duruma ilişkin hayvan modellerinde yapılan yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar temelinde belirlenir; insanlarda güvenlik yeterince değerlendirilmelidir.

Çiçek hastalığı eradike edilmiş bir hastalık olduğundan ve insanlarda etkinlik çalışmaları yürütmek ne etik ne de uygulanabilir olduğundan, Hayvan Kuralı çiçek hastalığı tedavisi için bir ürünü onaylamak için tek düzenleyici yoldu. Çiçek hastalığı, orthopoxvirus virüs cinsinin bir üyesi olan variola virüsünün neden olduğu ciddi ve oldukça ölümcül bir insan hastalığıdır. İnsan olmayan primat modelleri de dahil olmak üzere variola virüsünün kullanıldığı hayvan çalışmaları, tutarlı bir şekilde tekrarlanabilir değildir ve doğal olmayan şekilde yüksek viral tehdit dozları gerektirir; ayrıca hayvanlarda variola virüsü enfeksiyonu insan çiçek hastalığı hastalığını taklit etmez. Ek olarak, variola virüsü çalışmaları önemli fizibilite zorlukları ortaya koymaktadır çünkü virüsü içeren araştırmalar Amerika Birleşik Devletleri ve Rusya’da bulunan iki maksimum sınırlama laboratuvarı ile sınırlıdır.

Bu nedenle, tecovirimat’ın çiçek hastalığı tedavisi için etkinliği belirlendi ve ilaç, ilgili ortopoks virüslerini, özellikle de maymun çiçeği virüsü ile enfekte olmuş insan dışı primatları ve tavşan çiçeği virüsü ile enfekte olmuş tavşanları kullanan hayvan modellerinde yapılan çalışmalara dayanarak belirlendi ve ilaç onaylandı. Bu çalışmalarda, tekovirimat alan hayvanlarda hayatta kalma oranları, plasebo alanlara göre belirgin şekilde daha yüksekti. İnsanlarda güvenlik, tecovirimat alan sağlıklı gönüllülerde advers reaksiyonlar değerlendirilerek değerlendirilmiştir. İnsanlarda çiçek hastalığının tedavisi için önerilen tecovirimat dozu, sağlıklı gönüllülerdeki ilacın plazma konsantrasyonları ile maymun çiçeği ve tavşan çiçeğine karşı tam etkinliğe sahip olduğu gösterilen dozlardaki hayvan modellerindekiler karşılaştırılarak belirlenmiştir. İnsanlarda önerilen tedavi süresi, hayvanlarda ve sağlıklı insanlarda yapılan çalışmalardan elde edilen bulgulara da dayanmaktadır.

Çiçek hastalığının aksine, maymun çiçeği hastalığı dünyanın bazı bölgelerinde (öncelikle Batı ve Orta Afrika) endemiktir ve araştırmacılar hem etik hem de uygulanabilir klinik deneyler tasarlayabilirler. Maymun çiçeği ve diğer variola dışı ortopoks virüsü enfeksiyonları olan hastaları tedavi etmek için tecovirimat kullanımına ilişkin vaka raporları olmasına rağmen, bu veriler etkinliği göstermek için yetersizdir. Hayvan çalışmaları zorlayıcı olabilir,3 ancak hayvanlarda gözlemlenen etkinlik, sonraki klinik deneylerde her zaman insanlarda gözlemlenen etkinliğe doğrudan çevrilmez.4 Tekovirimat için güvenlik verileri, sadece sağlıklı gönüllülerden ziyade maymun çiçeği hastalığı olan kişilerden elde edilebilir. Bu nedenle, maymun çiçeği olan insanlarda yapılacak çalışmalara hem ihtiyaç vardır hem de mümkündür.

Bu amaçla ve mevcut salgının başlangıcından önce, Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH), tecovirimat’ın güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için Demokratik Kongo Cumhuriyeti’nde (DRC) randomize, kontrollü bir çalışma (RCT) için planlama başlatmıştı. maymun çiçeği tedavisinde. Bununla birlikte, dünya çapındaki mevcut salgın, DRC’de genel olarak maymun çiçeği enfeksiyonuna neden olandan farklı bir maymun çiçeği virüsü türünü ve mevcut salgının bazı klinik belirtilerini (sonuç olarak ortaya çıkan şiddetli ağrı ile önemli anogenital ve oral mukozal tutulum) ve etkilenen popülasyonları içerir. bu sefer (erkeklerle seks yapan erkekler) maymun çiçeğinin endemik olduğu ülkelerdekilerden farklıdır.1 Bu nedenle, NIH şimdi maymun çiçeği hastalığının tedavisi için tekovirimatın güvenliğini ve etkinliğini değerlendirmek için ABD merkezli bir RCT geliştiriyor. Bu deneme, 1980’lerin sonlarında HIV enfeksiyonu için antiretroviral ilaçların güvenliğini ve etkinliğini hızla değerlendirmek için kurulan araştırma ağı olan AIDS Klinik Denemeler Grubu tarafından yürütülecek. Bu denemelerin Amerika Birleşik Devletleri’nde klinik ve düzenleyici karar verme için gerekli verileri sağlayacağını tahmin ediyoruz.

Maymun çiçeğinin ciddi hastalıklara neden olabileceğini ve tecovirimatın maymun çiçeği hayvan modellerinde etkili olduğunun ve sağlıklı insanlarda kabul edilebilir bir güvenlik profiline sahip olduğunun gösterildiğinin farkındayız. Bu nedenle, RCT’ler geliştirme aşamasındayken, Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri (CDC) ve FDA, evrak işlerini ve veri toplamayı azaltarak genişletilmiş erişim sürecini kolaylaştırmak için birlikte çalıştı.5 ve bu süreci kullanan sağlık hizmeti sağlayıcılarının girdileriyle bu mekanizmalara ince ayar yapmaya devam edeceğiz. Buna paralel olarak, özellikle hastalığın mevcut salgındaki klinik görünümü göz önüne alındığında, tecovirimatın maymun çiçeği hastalığı için güvenli ve etkili bir tedavi olup olmadığını belirlemek için Birleşik Devletler’de RKÇ’ler yürütmenin kritik olmaya devam ettiğine inanıyoruz. 1980’lerde HIV için antiretrovirallerde olduğu gibi, RKÇ’lerden elde edilen veriler olmadan, tecovirimatın maymun çiçeği hastalığı olan kişiler üzerinde fayda mı, zarar mı yoksa hiçbir etkisinin olup olmayacağını bilemeyeceğiz. CDC, FDA ve NIH, RCT’lerde güvenliğini ve etkinliğini uygun şekilde değerlendirirken, tecovirimat’a şefkatli kullanım için erişim sağlamak üzere birlikte çalışmaya devam edecektir.