Koronavirüs Paxlovid’e karşı direnç geliştirmedi. Bu sürebilir mi?

W10 gün sonra hasta tekrar tekrar öksürerek ve baş ağrısından şikayet ederek geri geldiğinde Davey Smith en kötüsünden korktu.

Smith, hastaya Pfizer’in yeni antiviral hapını reçete etmişti. Paklovid, bir önceki ziyarette, bir Covid-19 testi pozitif çıktıktan sonra. Semptomların yeniden canlanması muhtemelen bir şey ifade ediyordu, özellikle de Smith hastayı test ettikten ve bir pozitif daha aldıktan sonra.

San Diego’daki California Üniversitesi’nde bulaşıcı bir hastalık doktoru olan Smith, “Direnç olduğundan oldukça emindim” dedi. “Ben bir virologum, her zaman direnişle savaşırım.”

reklamcılık

Bu durumda yanılmıştı. Smith ve meslektaşları virüsü analiz ettiğinde, hastanın aslında hastalığın erken bir örneği olduğunu buldular. Paxlovid ribaundvirüsün ilacın etrafında gelişmeden geri döndüğü yer.

Ancak bu, bilim adamlarının konuyu bırakabileceği anlamına gelmez. Smith bir nedenle nöbetteydi. Direnç, antiviral ilaçlarla bile, antiviral tıbbın hobgoblinidir. etkili Paxlovid olarak. Doktorlar tarihteki neredeyse her yeni virüs öldürücü infüzyonu veya hapı yerleştirdikten sonra, makineler tehditten kaçmak için doğru şekilde çarpıtılarak – ya hemen ya da sonunda – suşlar ortaya çıktı.

reklamcılık

Paxlovid için tam olarak ne kadar bir sorun direncinin olacağı karmaşıktır. Bazı hastalarda, koronavirüs, olduğu gibi, kaçınılmaz olarak haptan kurtulmanın yollarını bulacaktır. önceki Covid-19 ilaçları.

Utah Health Üniversitesi’nde pediatrik bulaşıcı hastalıklar şefi Andrew Pavia bir e-postada, “Virüsler ve antiviral ilaçlar hakkında bildiğimiz bir şey varsa, sonunda bir tür direnç göreceğimizdir.” Dedi.

Pavia ve diğer uzmanlara göre daha az net olan şey, herhangi bir dirençli varyantın geniş çapta yayılıp yayılmayacağı. Koronavirüs, diğer ilaçlara kıyasla Paxlovid’i atlatmakta özellikle zorluk çekebilir, çünkü hastalar sadece beş gün boyunca alırlar ve virüsün kolayca değiştiremeyeceği bir proteini hedef alır. Virüsün yaptığı herhangi bir mutasyon veya modifikasyon, onun çoğalma veya hayatta kalma yeteneğini bozabilir.

Michigan Üniversitesi’nde RNA virüs evrimi üzerine çalışan Adam Lauring, “Bir noktada Paxlovid’e dirençli virüs olacak” dedi. “Bunun klinik olarak bir sorun haline gelip gelmediğini söylemek zor.”

Bununla birlikte, ilaç daha yaygın olarak kullanılabilir hale geldikçe, bazı araştırmacılar onu, gerginlik gibi riski artıran şekillerde kullanıyor olabileceğimizden korkuyorlar. Paxlovid Aralık’ta yetkilendirildi, ancak yalnızca yaklaşık 33.000 reçete alındı dolu ABD’de, oranın 160.000’e fırladığı bu aya kadar her hafta. Perşembe günü Beyaz Saray, doktorları eğitmek ve tedaviyi daha da kolaylaştırmak için ek önlemler açıkladı.

Bu çabalar, sağlık sisteminden kopmuş veya potansiyel olarak hayat kurtarıcı bir ilaca erişim konusunda isteksiz bir doktora sahip olan hassas hastalara yardımcı olabilir. Ancak bazı uzmanlar, Beyaz Saray’ın çabalarının doktorları Paxlovid’i nispeten düşük riskli hastalara reçete etmeye teşvik edebileceğinden korkuyor.

Başka bir deyişle, Pittsburgh Üniversitesi Farmasötik Politika ve Reçete Yazma Merkezi direktörü Walid Gellad, ilacın şu anda yüksek riskli kişilere yetersiz ve düşük riskli kişilere fazla reçete edildiğini söyledi. Ve tüm bu düşük riskli reçeteler, direniş için yeni fırsatlar yaratabilir.

Oxford’da evrimsel bir virolog olan Katrina Lythgoe, “İnsanlar ihtiyaç duymadıkça Paxlovid almamalı” dedi.

Eczacılık şirketinin bakteriyel aşılardan sorumlu baş bilimsel sorumlusu Annaliesa Anderson, Pfizer’in ilacın geliştirme süreci boyunca direnci düşündüğünü söyledi.

Araştırmacılar, laboratuvarda direnç oluşturmaya çalışarak başladılar. Bir biyogüvenlik seviyesi-3 tesisinde, virüsü, Paxlovid içindeki virüsü engelleyen molekül olan düşük nirmatrelvir seviyelerinin varlığında farklı hücre tabaklarından geçirdiler.

Engel parkuru turnuvası gibi. Her tabakta ilaç, viryonların hepsini değil ama bazılarını bloke edecek kadar düşük seviyelerde bulunur. Belirli bir aradan sonra, araştırmacılar hayatta kalan virionları bir tabaktan alıyor ve aynı düzeneğe sahip taze bir tabağa koyuyorlar. Başlangıçta, viryonların hayatta kalmak için dirençli olmaları gerekmez – bazıları sadece şanslı olacaktır – ancak zamanla, Paxlovid’den kaçmalarına izin veren rastgele mutasyonlara sahip viryonların replikasyon aşamasına gelmeleri daha olası olacaktır.

Dirençli türleri bulmanın ne kadar sürdüğü, kaç farklı türün ortaya çıktığı ve bu virüslerin ne kadar “uyumlu” olduğu, virüsün gerçek dünyada bir antiviralden ne kadar kolay kurtulacağını gösterebilir. Benzer şekilde, Pfizer araştırmacıları, virüsün evrimini izlemek ve Paxlovid’in hedeflediği protein olan proteazında önemli bir değişiklik olup olmadığını görmek için büyük bir çevrimiçi koronavirüs dizileri veritabanını analiz etti.

Her iki çaba da direnişin mümkün olmasına rağmen zor olacağını ileri sürdü. Anderson, pandeminin başlangıcından bu yana, proteazın, aşıların ve monoklonal antikorların hedeflediği spike proteininden 10 kat daha yavaş değiştiğini söyledi.

Ayrıca klinik deneylerinde hastalardan alınan virüsü analiz ettiler.

“Bu noktada, bu klinik çalışmalarda bizi ilgilendiren hiçbir şey görmedik” dedi. “Yani potansiyel olarak çok hızlı bir direnç oranı beklenebilecek bir şeye bakmıyoruz.”

İlaç direniyorsa, bunun nedeni hareket etmeyen hedef olabilir: Viral replikasyon için gerekli olan bir dilimleme ve küp kesme proteini olan proteaz. Çok sayıda virüs, tıbbi tehditlerden kaçmak için proteazlarını değiştirmekte zorluk çeker. Örneğin HIV hastaları proteaz inhibitörlerine karşı direnç geliştirebilir, ancak diğer ilaçlardan daha uzun sürer. Ve bir bedeli var.

Bazı araştırmacılar aynı şeyin koronavirüs ve Paxlovid için de geçerli olacağına inanıyor.

“Bireyin içinde direnç ortaya çıkarsa, tahminimce [is] virüsün ne kadar iyi çoğaldığı konusunda zararlı olacak, ”diye ekledi Lythgoe bir e-postada. “Eğer öyleyse, yayılma olasılığı düşük olabilir.”

Ancak diğerleri daha az iyimser. Harvard / Brigham Viroloji Uzmanlık Laboratuvarı müdürü Jonathan Lee, “Bu kadar iyimser olmak için henüz çok erken” dedi.

O yalnız değil. Rutgers’da tıbbi kimyager olan Jun Wang, Mart ayında Omicron varyant dizilerini analiz etti ve Pfizer’in yaptığının aynısını buldu: Paxlovid virüsü hala nötralize etti. Ama o da spot ışıklı Proteazda 25 farklı mutasyon.

Hiçbiri direnç göstermedi veya ilacın bağlandığı proteinin bulunduğu bölgede bile bulunmadı. Ancak herhangi bir proteindeki herhangi bir noktadaki değişiklikler, bağlanmanın şeklini ve diğer moleküllerle nasıl etkileşime girdiğini etkileyebilir.

Wang, “Herkes şunu anlıyor: Direnç bir olup olmayacağı değil, ne zaman olacağı meselesi” dedi.

Çoğu, ilacın nasıl ve kimde kullanıldığına bağlı olacaktır. Uzmanlar, ilacın hala yüksek riskli herkes için kullanılması gerektiğini vurgulasa da, birçoğu üç grup hakkında endişeli olduklarını söyledi.

Birincisi, virüs tamamen ortadan kaldırılmamış olsa bile daha iyi hissettiklerine karar verdikleri için beş günlük, 30 haplık kursun tamamını almayan hastalar var. Ek olarak, evde başka biri hastalandığında kalan hapları stoklayabilir ve birkaç tane çekebilirler.

Pfizer’in laboratuvar deneylerinde olduğu gibi, virüsü ilacın subterapötik dozlarına maruz bırakabilir ve dirençli varyantları teşvik edebilir. Doktorların antibiyotikleri aynen reçete edildiği gibi almayı vurgulamalarının nedeni de bu.

Utah doktoru Pavia bir röportajda “İlacı geniş çapta ama dikkatli kullanmalıyız” dedi. İnsanların bir veya iki gün uyuşturucu kullanmasını istemiyoruz, insanların bunu stoklamasını da istemiyoruz çünkü bu gelecekte sorunlara yol açabilir” dedi.

Ayrıca, virüs geri geldiğinde ilacın ikinci bir kürünü almaya karar veren Paxlovid reboundu yaşayan hastalardan da endişe duyuyorlar çünkü virüse kaçış stratejileri bulmaları için daha fazla fırsat veriyorlar. FDA ve CDC, ribaundçulara ikinci bir kurs almamalarını açıkça tavsiye etse de, Li birçoğunun böyle olduğundan şüpheleniyor.

Bir noktada Pfizer CEO’su Albert Bourla düpedüz teşvik İlk doz enfeksiyonu temizlemediyse doktorların genellikle daha fazla antibiyotik reçete ettiğini belirterek. (Bir e-postada, bir Pfizer sözcüsü, hastalara bir sağlık uzmanıyla konuşmalarını tavsiye ettiklerini söyledi.)

Li, “Daha fazla gün, virüs ilaca ne kadar çok maruz kalırsa, direnç geliştirme olasılığı o kadar yüksek” dedi.

Ancak Lythgoe, bazı yüksek riskli ribaund hastalarına Paxlovid vermek isteyebileceğinizi savundu, çünkü ciddi bir hastalıkla karşı karşıya kalma ihtimalleri sıfır değil. Ve enfeksiyon devam ettikçe ve hastaların bağışıklık sistemleri geri tepmeyi kendi başlarına savuşturmak için mücadele ettikçe, yeni bağışıklıktan kaçan varyantlar yaratma riskiyle karşı karşıya kalırsınız.

“Katmanlar, katmanlar ve karmaşıklık katmanları” dedi. “Bu gerçekten zor bir problem ve en iyi hareket tarzının ne olduğu benim için gerçekten belirsiz.”

Pennsylvania Üniversitesi’nde evrimsel bir virolog olan Sara Cherry, araştırmacıların olası bir direniş için yeterince toparlanma vakasını izlemediğini de savundu.

“Sistematik olmadık” dedi. “Yani gerçekten bilmiyoruz.”

Bununla birlikte, en karmaşık grup, organ nakli hastaları ve belirli kanser ilaçları kullanan hastalar gibi bağışıklığı baskılanmış olanlardır. Paxlovid’in derin etkinliğinden en çok bu hastalar yararlanır, çünkü genellikle aşılardan yetersiz koruma alırlar.

Ancak bu hastaların aynı zamanda dirence yol açma olasılığı da yüksektir. Pandemi boyunca, araştırmacılar, bağışıklığı baskılanmış hastalarda, virüsü eğitmek için yeterli bir bağışıklık tepkisinin olduğu, ancak onu tamamen temizlemek için yeterli olmayan bağışıklık dirençli varyantların arttığını gösterdi.

Bazı araştırmacılar Paxlovid ile benzer bir senaryodan korkuyor. Çoğu insanda, bağışıklık sistemi virüsü bastırmak için Paxlovid ile birlikte çalışır. Ancak bağışıklığı baskılanmış kişilerde Paxlovid kendi başına olabilir.

Bu, bağışıklığı baskılanmış kişilerin daha uzun bir Paxlovid kürüne veya virüsü birden fazla noktadan vuran ve ona manevra yapmak için küçük bir alan bırakan kombinasyon terapilerine ihtiyacı olduğu anlamına gelebilir – aynı zamanda herkese fayda sağlayabilecek stratejiler. Ancak şu ana kadar Pfizer böyle bir deneme başlatmadı ve akademisyenler Bloomberg şirketin bu tür denemeler için ilacı sağlamaya isteksiz olduğunu.

North Carolina-Chapel Hill Üniversitesi’nde bulaşıcı bir hastalık doktoru olan Myron Cohen, bağışıklığı baskılanmış hastalarda Eli Lilly’nin antikoru bebtelovib ile Paxlovid’i birleştiren bir çalışma başlatmak istediğini, ancak henüz Pfizer’e sormadığını söyledi. Cambridge Üniversitesi’nde antiviral direnç üzerine çalışan Ravindra Gupta, Paxlovid’i Covid-19’a karşı sınırlı etkinlik gösteren bir antidepresan olan fluvoksamin ile birleştiren çalışmaları görmek istediğini söyledi.

Minnesota Üniversitesi’nde bulaşıcı bir hastalık doktoru olan David Boulware, şu anda mevcut olan diğer antiviral haplarla, Merck’in molnupiraviriyle denemelerin bir kombinasyonunu denediğinde de “güçlü bir hayır” aldığını söyledi.

Bir Pfizer sözcüsü, çok az direniş belirtisi gördüklerini yineleyerek, araştırmacıların kombinasyonlar gibi direncin ortaya çıkması durumunda yaklaşımları “proaktif olarak değerlendirdiklerini” söyledi. Ve bir Merck sözcüsü, şirketin başlangıçta molnupiravir yetkilendirildikten sonra tedarik taahhütlerine öncelik verdiğini, ancak şu anda “gelecekteki araştırmacılar tarafından başlatılan çalışmalar için fırsatlar üzerinde çalıştığını” söyledi.

Ancak Gupta, boş zamanının çok az olduğunu savundu.

Elimize bilgi geçene kadar direnişin yayılmasını durdurmak için çok geç olabilir” dedi. “En kötü durum senaryosu bu.”

Düzeltme: Bu hikayenin önceki bir versiyonunda Sara Cherry’nin adı yanlış yazılmış ve bir Paxlovid kursundaki hapların sayısı yanlış yazılmış.