Alzheimer hastalığının tedavisi için nöroinflamasyonu hedefleme

Alzheimer hastalığı ile ilişkili nöroinflamasyonu hafifletmek için potansiyel terapötik hedefler olarak sirtuinlerin rolü.

Alzheimer hastalığı en sık görülen nörodejeneratif hastalık ve bunamanın en sık görülen şeklidir ve çoğunlukla yaşlıları etkiler. 2050 yılına kadar 85 kişiden 1’ini etkileyeceği tahmin edilen bu hastalıktan dünya genelinde 26,6 milyon kişinin muzdarip olduğu bildirildi. [1]. Alzheimer beynin zamanla artan yapısal ve işlevsel değişiklikleri nedeniyle oluşur; bu yaşa bağlı beyin değişiklikleri, yetişkin hipokampal nörojenezin bozulmasını, yanlış katlanmış proteinlerin birikmesini ve kalıcı düşük dereceli iltihabı içerir.

A kağıt Sri Lanka, Ragama, Kelaniya Üniversitesi’nden Kurukulasooriya Kavindya Madushani Fernando ve Yasanandana Supunsiri Wijayasinghe’den Alzheimer ile ilişkili nöroinflamasyonla ilgili en son bulguları incelemekte ve sirtuinlerin biyolojisini ve nöroinflamasyondaki rollerini vurgulamaktadır.

Longevity.Technology: Son araştırmalar, yüksek oranda korunmuş NAD + bağımlı enzimler sınıfının yararlı etkilerine odaklanmıştır, sirtuinler, Alzheimer dahil yaşa bağlı hastalıklara karşı. Sirtuinler (sirts), ilk olarak mayalarda keşfedilen evrimsel olarak korunan bir enzim ailesidir ve önceki çalışmalar, sirtlerin, memeliler de dahil olmak üzere birçok hayvanda yaşlanma ve uzun ömür kontrolünde önemli bir rol oynadığını tanımlamıştır.

Memelilerin yedi sirtuine (SIRT1-7) sahip oldukları bilinmektedir ve bunlar en yaygın olarak beyinde bulunur ve SIRT2 bu enzim ailesinin en çok ifade edilen üyesidir. SIRT1-3’ün nöronlarda ve glial hücrelerde baskın sirtuinler olduğu bilinmektedir ve birkaç çalışma, Alzheimer hastalarının beyinlerinde SIRT1 ve SIRT3 ekspresyonunun azaldığını ortaya koymuştur. Sirtuinlerin, mikroglial NFκB ve inflamatuar yolaklar üzerinde hareket ederek bu hastalıkla ilişkili nöroinflamasyonun düzenlenmesinde rol oynadığı bulunmuştur.

Alzheimer ile ilişkili en yaygın beyin değişiklikleri, nöronların dışında β-amiloid (Aβ) peptitlerinin birikmesi ve anormal bir Tau proteini formunun intranöronal birikimidir. [2]. Amiloid öncü proteinin (APP) β- ve γ-sekretazlar tarafından proteolitik bölünmesi, Ap patolojisine yol açar ve APP’nin nöronal gelişim, nöronal homeostaz ve sinaptik bakımda yardımcı olduğu bildirilmiştir.

Bu Ap monomerleri, çözünmeyen fibriller, oligomerler ve plaklar oluşturmak üzere bir araya gelen düzensiz peptitlerdir; Tau patolojisi ise Aβ agregasyonundan birkaç yıl sonra gözlenir. Tau proteini, nöronal mikrotübüllerin stabilize edilmesine yardımcı olur, böylece aksonal taşımada önemli bir rol oynar. Tau proteininin hiperfosforilasyonu, nöronal fonksiyon kaybına ve nöron ölümüne yol açan nörofibriler yumaklar (NFT) adı verilen filamentli kümelerin oluşumuyla sonuçlanır. Ek olarak, Alzheimer durumunda beyin kolesterol metabolizmasının işlevsiz hale geldiği gözlenmektedir.

Nöroinflamasyon, Alzheimer’ın ilerlemesinde de önemli bir rol oynar; nöroinflamasyon en yaygın olarak merkezi sinir sistemindeki (CNS) mikroglia ve astrositler tarafından tetiklenir ve mikroglia aktivasyonu, nöronal ölüme neden olabilen proinflamatuar sitokinler, nitrik oksit (NO), kemokinler ve prostaglandinlerin üretimine yol açan Aβ tarafından tetiklenir. . Mikroglia’nın kalıcı aktivasyonu, NFT’nin gelişiminin yanı sıra tau’nun hiperfosforilasyonuna da yol açabilir.

Enflamatuar yollar, çoklu formlarda bulunabilen transkripsiyon faktörü nükleer faktör kappa B (NF-κB) tarafından düzenlenir. Aktif olmayan durumda, NF-KB sitoplazmada bulunurken, aktivasyon üzerine çekirdeğe girer ve transkripsiyonel aktiviteyi tetikler. NF-κB en yaygın olarak pro-IL-1β ve sitoplazmik model tanıma reseptörü NLR’nin (nükleotid bağlayıcı oligomerizasyon alanı lösin bakımından zengin tekrar içeren reseptör veya NOD benzeri reseptör) ailesindeki pirin alanı içeren protein 3’ün (NLRP3) transkripsiyonunu başlatır. makrofajlar. IL-1β, AD’deki inflamatuar yanıtla ilişkili bir sitokindir, NLRP3 reseptörü ise mikrogliadaki NLRP3 inflamasyonunu aktive eder, bu da kaspaz-1’in aktivasyonu ve Ap patolojisinin yayılmasıyla sonuçlanır.

En çok çalışılan memeli sirtuin olan SIRT1, IL-1β ekspresyonu ile birlikte NF-κB’nin transkripsiyonel aktivitesini inhibe ederek inflamatuar yanıtın baskılanmasına yardımcı olur. SIRT2 ise mikroglial inflamatuar ve nörotoksik tepkileri baskılar. SIRT2’nin ayrıca travmatik beyin hasarı (TBI) ile ilişkili nöroinflamatuar yanıtın bir inhibitörü olarak hareket ettiği gözlemlenmiştir. Ek olarak, hem SIRT1 hem de SIRT2’nin NLRP3 inflamatuar aktivasyonunun inhibisyonunda rol oynadığı gözlemlenmiştir.

Mitokondriyal sirtuin, SIRT3’ün baskılanmasına yardımcı olduğu bulunmuştur. oksidatif stres ve mitokondriyi korur. Reaktif oksijen türlerine karşı mitokondriyal koruma önemlidir, çünkü çalışmalar Alzheimer’ın beyindeki mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif dengesizlik ile ilişkili olduğunu göstermiştir. SIRT3’ün aşırı ekspresyonu, mikroglial kaynaklı, sitokin kaynaklı nöronal ölüme karşı da koruma sağlayabilir. SIRT3’ün mikrogliadaki NLRP3 inflamatuar aktivasyonunun inhibisyonunda da rol oynadığı bulunmuştur.

AD’ye karşı etkili tedaviler şu anda mevcut değildir. İlaçlar bilişsel işlevleri ve davranışsal semptomları iyileştirebilse de, hastalığın ilerlemesini yavaşlatmaz. Önceki araştırmalar sirtuin aktivitesinin modülasyonunun nörodejeneratif hastalıklar, metabolik sendrom ve tümörler için bir tedavi seçeneği olarak kullanılabileceğini göstermiştir. Bununla birlikte, sirtuinlerin ifadesi yaşla birlikte azalır ve AD’nin ilerlemesini iyileştirebileceğinden eski haline getirilmesi gerekir. Birkaç doğal ve sentetik küçük molekül sirtuin aktivatörleri sirtuinleri etkinleştirmek için kullanılabilir [2]. Birkaç yaygın SIRT1 aktivatörü şunları içerir: resveratrol ve butein, piceatannol ve isoliquiritigenin gibi birçok bitki polifenolleri. Son zamanlarda, bir polifenolik bileşik olan honokiol’ün SIRT3’ün aktivatörü olduğu tespit edilmiştir. Bunlara ek olarak, NAD + öncülleri sirts aktivitesini arttırdığı da gözlemlenmiştir.

Bu nedenle yazarlar, nöroinflamasyonun Alzheimer hastalığının önemli bir patofizyolojik özelliği olduğu ve bu zayıflatıcı hastalığı tedavi etmek için nöroinflamasyonu hedefleyen tedavilerin uygulanabileceği sonucuna varmışlardır. [2]. Ayrıca, mikroglial aktivitenin baskılanması Alzheimer için bir tedavi seçeneği olabilir ve son zamanlarda sirtuinler, merkezi sinir sistemindeki inflamatuar reaksiyonları modüle edebildikleri için potansiyel bir tedavi seçeneği olarak tanımlanmıştır. Bu nedenle, yaşlanan mikrogliadaki sirtuin yollarını aktive edebilen stratejiler, Alzheimer’ın önlenmesine veya tedavisine yardımcı olabilir ve hem yaşam süresi hem de sağlık süresinin uzatılması açısından uzun ömürlülüğü önemli ölçüde iyileştirebilir.

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3620486/
[2] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncel.2021.746631/full